凝血機制

維持通暢的血流是生命不可或缺的。體內具有高效率的凝血機制以防止血液由損傷的血管流出；體內也具有另一種高效率的溶血機制分解不需要的血塊，使凝血侷限在血管損傷處。這二種機制必須維持一定的平衡狀態。任何改變這種平衡會引起嚴重的後果，例如血友病(hemophilia)或血栓病(thrombophilia)。很多病變會導致血栓的形成。血栓若不及時除去，會嚴重影響細胞或組織的功能。本章所要討論的藥物，它們的主要功能在防止血栓的形成以維持正常的血流，或把已形成的血栓溶解以恢復被阻塞的血流。

當血管受到傷害時，止血(hemostasis)形成血栓(thrombi)而把傷口堵住，以防止血液繼續流出血管外。止血的反應首先是血小板(platelets)附著在受傷的部位，被活化而釋放一些介質，這些介質使更多的血小板聚集在受傷處。接著是凝血(coagulation)反應，也就是纖維蛋白(fibrin)的形成。纖維蛋白的功能在穩定附著在受傷處的血小板。
血栓可分為動脈與靜脈血栓。動脈血栓(或白血栓)的形成主要與動脈硬化(atherosclerosis)有關。這種血栓由白血球、纖維蛋白與大量的血小板組成，它的主要作用為阻止血液的流動，因此可能導致細胞缺血(ischemia)，梗塞(infarction)，或甚至死亡。靜脈血栓(或紅血栓)可能因靜脈血流緩慢或心臟受傷時形成，它含紅血球、血小板與大量的纖維蛋白。靜脈血栓不穩定，容易被血流沖走而形成栓子(embolus)。後者可能會被血流帶到肺部、腦部或身體的其它器官。不論動脈或靜脈血栓，它們的形成對這些血管所支配的細胞或組織都會產生不良的後果。

I、血小板的附著、活化和聚集：
血管內皮細胞和血小板是血液凝血不可缺少的。正常未受傷的內皮細胞釋放抑制血小板的介質如NO、PGI2和plasminogen activator。NO和PGI2強烈地的抑制血小板的附著、活化和聚集。另外內皮細胞在細胞膜上表達thrombomodulin，它與抑制凝血的protein C和protein S的活化有密切的關係。相反地，活化凝血因子所需要的tissue factor或acidic phospholipids(或platelet factor 3)沒有在正常的內皮細胞或血小板表達。
血液凝血和血栓的形成皆使用相同的機制。為了易於討論，凝血可分為二部份：血小板和血液凝血反應。當血管受傷或動脈粥樣瘤塞(atherosclerotic plug)破裂，血小皮與受傷處表露出來的膠原(collagen)結合，繼而被活化。活化的血小板產生三種反應。ADP、5HT、PF4和fibrinogen由顆粒體釋放，thromboxane A2由arachidonic acid產生，acidic phospholipids(帶負電的酸性磷脂)和fibrinogen receptor在活化的血小板細胞膜上表達，以上這些介質皆能促進血小板的聚集。Thromboxane A2能使血管收縮，緩慢血流，有助於血小板的聚集。聚集的血小板形成一個塞子，堵住傷口，維持小血管的止血。隨後形成的纖維蛋白(fibrin)則加強已聚集的血小板。
正常的內皮細胞表達ecto ADP ase，把ADP分解為adenosine，此外內皮細胞也釋放PGI2和NO，這三種介質都可抑制血小板的聚集，它們的作用使血小板聚集侷限在血管受傷的部位。

II、凝血反應：
凝血反應簡單地說就是把液態的血液變成膠狀或固態的血塊。凝血的很多反應涉及serine protease絲氨酸蛋白酶(e.g. thrombin)的作用(factor lla、lXa、Xa、Xla和Xlla)，這些反應把尚未具活性的酵素變成具活性的酵素，後者在下一個反應把另外一個尚未具性的酵素變成具有活性。這一連串的反應，如同滾雪球一樣，使凝血在很短的時間內完成。在這些反應中最後後而最重要的反應為凝血酶(thrombin)它把可溶性的纖維蛋白原催化成線狀不溶的纖維蛋白。另一方面，factor ll、Vll、lX和X的N-terminal含有十到十二個γ-carboxylated glutamate residues；鈣離子與這些residues結合，促進這些凝血因子與帶負電的酸性磷脂結合而活化這些因子。前面曾提及，酸性磷脂只在受傷的內皮細胞和活化的血小板膜上表達。這些反應使凝血侷限在受傷的部位而不會擴散到正常的內皮細胞。凝血反應可分為外在路徑(extrinsic pathway)和內在路徑(intrinsic pathway)。 “外在”，因為反應需要血液以外的成份，即組織因子(tissue factor)；“內在”，因為反應所需要的成份都存在於血液裡。外在路徑在控制體內的凝血反應似乎佔著比較重要的角色；它主要的作用是把不具活性的factor X催化為Xa (a代表具活性)，這反應需要組織因子(在受傷的細胞表達，如內皮細胞、血小板或動脈粥樣瘤塞)，Vlla，酸性磷脂和鈣離子。Factor Xa，經Va，酸性磷脂和鈣離子的作用把凝血酶原(prothrombin，factor ll)變成凝血酶(thrombin，factor lla)，而凝血酶再把纖維蛋白原(fibrinogen)變成纖維蛋白，加強聚集在內皮細胞受傷處的血小板。凝血酶也能增進factov Xlll的作用，以及把各別的纖維蛋白分子連合而穩定纖維蛋白。凝血酶能直接促進血小板的聚集和釋放一些介質。內在路徑的第一個反應把farter Xll催化成Xlla，這個反應需要帶負電的表面，高分子量的kininogen和prekalikrein；Xlla把lX催化成lXa，而後者再把lX變成lXa。Factor lXa在Vllla，酸性磷脂和鈣離子的作用把factor X變成Xa；以下的反應與外在路徑相同。值得提及的是酸性磷脂，鈣離子和cofactor，如Va，Vlla，Vllla把整個凝血反應的速度增加了幾萬倍，因此血液也需要一些抑制物質來控制或平衡凝血的反應，否則一旦凝血開始，體內的血液可能在數分鐘內變成血塊。血液中最重要的抑制劑為antithrombin III，它與凝血酶結合而抑制後者的作用。AT III為一種蛋白每。Antithrombin III也抑制其他的serine protease，lXa，Xa，Xla和Xlla。凝血酶可與內皮細胞膜上的thrombomodulin結合而失去凝血的功能，或因活化protein C而抑制factor Va和Vlla。若抑制凝血的機制無法抗衡凝血的反應，則會引起擴散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation)。除了antithrombin III以外，血管內有害的血栓可用血栓溶解藥物(fibrinolytic agents)把它溶解(見下面)。protein C的活化是一個很重要的步驟，因為口服抗凝血藥的一些副作用可能因protein C的用盡而產生。

III、 維生素K(vitamin K)：
缺乏維生素K可能減少血液裡的凝血因子。K為由德文“koagulation”即凝血而來。factor ll，Vll，lX和X在肝細胞合成，carboxylase和還原的維生素K把這四個因子之N-tenminal的10-11個glutamic acid變成γ-cuboxyglutamic acid，同時維生素K成為vitamin K epoxide。還原酶(reductase)經過二次反應先把vitamin K epoxide變成氧化的維生素K(oxidized vitamin K)，繼而變成還原的維生素K使γ-carboxylation能繼續不斷的進行。氧化的維生素K另外可由NAD(P)/NAD(P)H-dependent reductase催化為還原的維生素K。這個反應在治療使用過量口服抗凝血劑是很重要的。
除了factor ll，Vll，lX和X之外，protein C和protein S也經由γ-carboxylation而被活化。protein C能抑制factor Va和Vlla而促進溶血(見上面)。protein C的作用需要protein S。

IV. 抗血小板藥物：
在血小板的活化過程中，除了顆粒體釋放ADP，5－HT和fibrinogen外，另外一個很重要的反應為磷脂酶A2（phospholipase A2）作用於細胞膜上的磷脂（phospholipids）釋放arachidonic acid，後者經由cyclo-oxygenase的作用產生thromboxane A2 (TXA2)。TXA2是一個很強的血小板聚集介質，它可刺激血小板纖維蛋白原受體（fibrinogen receptor）的表達。